2018年，在北京高校卓越青年科学家计划项目立项答辩现场，一位院士问时任首都医科大学附属北京天坛医院院长助理的王伊龙：“从以往的经历和研究成果看，你很优秀，跟着自己的老师做出了成绩。假设当选了卓青科学家，你愿不愿意在以前的基础上，开辟一片新的天地？”

时隔5年，王伊龙依然清晰地记得那一瞬脑血管紧张的收缩状态。“当时我面临一定的‘转向’，将研究重心从脑血管的大领域，转到细分的脑小血管方向。这是一片科学研究的蓝海，不仅没有明确的药物治疗方案，没有直接的医学诊疗证据，可供借鉴的先例也不多，可以说，一切都是空白，要靠研究者自己摸索和开拓。”

一连串的“没有”既是深不可测的挑战，也是未知汪洋中蕴藏着的无限可能，这激起了王伊龙和团队骨子里的探索精神，吸引他们不断深潜，如鲸向海。

王伊龙

寻找“平衡点”

最近，王伊龙带领团队发布了一项名为“高危颅内外大动脉狭窄强化药物治疗的研究”新成果。这项名字缩写为“INSPIRES”（中文意为“激励”）的项目发现：发病72小时内，对急性症状性颅内外大动脉疾病患者进行即刻强化他汀和抗血小板治疗，可以进一步降低卒中21%的复发风险、16%的致残风险。

这些拗口的科研结论表述，关系着世界上数以千万计患者的安危。尤其在我国，脑血管病高发，每年因脑卒中死亡的人数超过190万，给无数患者和家庭带来沉重的负担。王伊龙说：“尽量精准地识别不同类型的脑血管病患者，进而快速给出最精准的治疗，是我们一直努力在做的事。”

在这个领域，最新版世界指南是2013年由王伊龙的博士生导师、天坛医院院长王拥军带领团队完成的“CHANCE”（中文意为“机会”）试验。该研究得出一个结论：轻型卒中患者发病24小时内，通过“阿司匹林+氯吡格雷”联用21天，可使高危非致残性脑血管病患者90天复发风险相对下降32%，且未增加出血等副作用。

“老师领衔的成果虽然改写了国际指南和实践，但目前指南中推荐的规范化治疗，对于轻型缺血性卒中，仍有约10%的早期复发风险。”王伊龙坦率地说，正是这些不完美，激起了他和团队精益求精的凌云壮志。作为学生，从老师这支主干上开枝散叶，带领属于自己的团队探索更深的领域，需要勇气，也需要老师有大格局和大胸怀。“在这方面，我的老师给予了我莫大的支持。”

“在当下临床研究的大背景下，具有开创性的发现往往不是单纯的灵感迸发。相反，既要借助前人之力，更要依靠一套相对完善的顶层设计。”王伊龙说，2007年天坛医院开始牵头中国国家卒中登记研究，这项研究参考了一些欧美国家经验，建立起中国脑血管病临床试验网，目前已吸引超过2000家国内医院加入。

依托这个全球最大的、由临床医院组成的科研协作平台，“INSPIRES”项目历时7年，累计入组6100例受试者，成功提交审核线上表单21万份，同步搭建了这些病例的生物样本库和影像数据库，收集颅脑影像病例达90%，收集病例基线血样达96%、发病后90天血样达72%……

关关难过关关过，是科研工作中的常态。“新冠疫情的突然暴发确实影响了课题进展、样本采集速度，也增加了科研资金支出，这些都是要以平常心面对的困难。”王伊龙说，“有时遇到困难，也要讲感情。”

比如在一次“激励”的阶段总结会上，分中心之一的威海市文登区人民医院副院长赵锦国分享经验，他们项目的入组速度之所以比较快，最大优势是知情同意率高——院内所有患者的知情同意以及大部分患者的筛选和访视、表单录入都由他亲自完成，这不仅能够增加患者的信任感，更带动了科室研究者的参与热情。

另一个分中心——上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科主任韩燕说，他们为入组的每一位受试者都建立了独立的微信交流群，实行“6对1”的服务模式，确保掌握受试者病情的第一手信息。这些感性化的沟通技巧，对课题进展具有特别明显的促进效果。

众所周知，治疗一定是越早越好。王伊龙说，“INSPIRES”项目提出的最佳治疗窗口期是“发病24小时内”，但现实中，部分病人会因为各种原因，无法在短时间内完成核磁检查，导致不得不采取“单一使用阿司匹林”的治疗方式。王伊龙希望找到窗口期的最长时限，让更多患者有机会被分诊，接受更精准的诊疗。

换言之，风险和疗效之间存在多个平衡点，王伊龙团队要做的不是找到所谓的“最优”，而是希望找到最可行的那个平衡点。他和同事打过一个比方，“我们跟疾病竞赛，就像是小老鼠要偷油，希望能偷到更多的油，让患者获益；同时又要小心翼翼，避免被并发症、超过预期的副作用等这些‘老鼠夹’逮住。”最终，团队求到的解是72小时。“绝大部分患者在这个窗口期可以抵达医院，完成一系列检查。但如果超过72小时，双抗诊疗的收益就会被明显抵消，出血的风险加大。”

采访过程中，王伊龙多次强调：“我们的项目不是改写指南，而是完善方案，是在更精准治疗的理念和扩大获益人群上，又往前走了一大步。”

让数据“说话”

在含有150亿个细胞的人脑里做研究，无异于在汪洋大海中做深潜，充满未知数。尤其是脑小血管的世界，更是幽深曲折，因为大脑中95%的血管，以现有的影像学检查手段是无法看到的。而脑小血管中的毛细血管直径仅为10微米，相当于五分之一的头发丝。

但看懂这片深海，刻不容缓。一组数据可以说明紧迫性：在世界范围内，脑小血管病在中老年人群中患病率超过70%。据不完全统计，在我国，平均每3秒钟就有一个血管性痴呆新发病例。“与早期的观点相反，现在学界认为阿尔茨海默病和血管性痴呆、脑小血管病是共存的，并且相互促发加重，形成恶性循环。”王伊龙说。

“漂浮在浅海区是看不懂的，但我们也绝不是不计后果地一个猛子扎进去，原有的知识、思维方法也是相通的。”王伊龙直言，进入这片深海，是借了东风——2018年，我国的临床医学科研环境已经搭建起来，恰逢天坛医院迁入新址，开始了新的建设时期，确定了“强专科、大综合”的功能定位。

“当时老师找我谈话，希望能将我的研究方向转到脑小血管领域。他的一句话深深打动了我——‘这是一片新天地，有挑战，可以和基础研究的科学家、认知和心理研究领域的科学家交流合作’。”抱着“无限风光在险峰”的乐观态度，王伊龙带领团队凭借此前积累的科研经验，主动潜入这片蓝海。

“曾经，临床医学的科研模式是知识驱动，先弄清某个原理，再进行动物实验，证明有效后进行临床试验。经过长达20年的发展，我们开辟出了一条新路——数据驱动。”王伊龙解释，数据驱动就是从临床队列的数据中找规律，发现规律后进行动物实验和临床试验，进行验证。他们开展脑小血管研究，用的就是大数据驱动的方法，主要环节有三个——

一是建平台。2018年，天坛医院建立了全国第一家脑小血管病研究型病房，对医护人员定期进行临床科研思维培训，配备专业临床研究协调员，逐渐形成一套诊疗研究的完整体系；

二是找伙伴。要研究脑小血管，必须集中全国的同道。团队依托国家神经系统疾病临床医学研究中心和原国家卫生计生委神经内科医疗质量控制中心，建立起全国最大规模的“中国卒中临床研究网络”，在150家二级以上医院内，开展了针对脑小血管病的前瞻性、连续性登记研究。目前已吸纳了500余名脑小血管病领域的专家及临床医生，组建起基于影像的中国脑小血管病生物样本数据联盟；

三是做数据。目前，王伊龙团队建立了以影像和生物样本数据为主的中国脑小血管病大数据平台，整合了4类人群数据：基于医院的脑小血管病疾病队列，遗传性和早发重症型脑小血管病家系队列，浙江省丽水市自然社区人群队列，江苏省如皋市300余位百岁老人队列。

值得一提的是，对于浙江、江苏两地的队列选择，王伊龙和团队自有一番巧思。

“浙江丽水人口稳定性好，有较好的医疗和科研文化，人口分布与目前我国社区人口分布类似。”王伊龙介绍，他们已对本队列中3067位50岁至75岁居民，进行了两年的队列随访观察，采集相关问卷、血尿样和影像学信息，判读颅内和颈部血管狭窄与斑块、脑小血管病的影像。“我们希望基于多模态影像学评估社区人群的全身血管病变情况，明确颅内外血管狭窄与斑块、脑小血管病的发生率、分布特点及影响因素。通过长期随访，观察长期斑块变化趋势及全身血管病变、脑小血管病情况对未来心脑血管事件、死亡及认知功能的影响。”

王伊龙说，把300余位的江苏省如皋市百岁老人作为研究对象，通过逐户拜访完成社会学因素调查，颈部血管超声及TCD（颈颅多普勒超声）检查，是希望破解长寿地区老年人的长寿之谜，构建健康养老的“如皋标准”。同时，他们的数据和其他三类人群可以进行比对，从差异中突破对脑小血管的认知。

有趣的是，“脑子进水”“洗脑”等人们日常的吐槽，并非毫无科学依据——

王伊龙生动绘制了一幅动态的“大脑地形图”，小血管在脑内分布密集，就像一条河流的数条支流，再逐渐细分为涓涓细流。密密麻麻的血管间，存在着细胞间液和脑脊液，它们是具有清洁作用的“护城河”。与现实中奔腾不息的河流不同，这条“河”却是个“上班族”：大脑活跃时，神经元突触之间的传递和脑网络的信号传递非常灵敏，此时“护城河”是静默的，因为水会导致信息传递降速；睡眠或冥想时，“护城河”的水会流动起来，将大脑代谢产生的废物冲走；如果脑小血管生病硬化了，就会阻碍“河水”流动，造成垃圾堵塞，进一步诱发其他病变。

基于以上研究，王伊龙团队找到了4个可能的病因，即“治疗靶点”，包括微血管管道结构的改变、血管收缩调节、血脑屏障的功能受损（毛细血管内皮的问题）、脑类淋巴循环清除能力。团队还总结了一系列可能的诱因——中青年时经常熬夜、口重、吸烟、长期处于精神高压状态，这些不良的生活习惯会导致其到七八十岁时脑小血管发病率提高两到三倍。

智慧的火花不息，脑小血管与神经之间上演着永不停歇的交响曲，探索也将继续，王伊龙内心已经有了一个“小目标”——希望能够明确脑小血管病的发病机制，细化诊断标准及优化治疗方案。

“可视化”大脑

一路走来，王伊龙的研究思路既立足于患者实际需求，又充满旺盛的想象力。他们提出的“脑机智能交互技术平台”“神经信号解码”“智能化生物物理骨瓣”等一个个科技感十足的概念，看似天马行空，却正在逐步落地。

“2019年，我的一位朋友被诊断患有渐冻症。目前，95%的类似罕见病都面临无药可治的窘境。尤其是渐冻症患者，他们的大脑保持清醒，但无法支配身体，也无法与世界进行沟通。作为医生，我深感无奈。”王伊龙顿了顿，说道，“所以我们希望通过科技的突破和新药的研发，给他们带来希望。”

为了攻克此类疑难病症，他们开始尝试推进一系列科研项目，其中一个富有创新性的项目是让大脑变得“可视”，即“智能化生物物理骨瓣的研发及临床应用”。平常颅骨像坚固的城墙保护着大脑，但也阻碍着科研人员观测大脑。在为颅骨修复的患者进行开颅手术后，人造颅骨一般3至6个月后才会“装”回去。利用这个窗口期，王伊龙和团队建立了“颅骨缺损患者”队列，观察小血管和神经血管的耦联。

他们发现，颅骨不仅是物理上的“墙”，还具有很多生物特性。例如，以往研究发现，脑膜中的许多免疫细胞来自颅骨骨髓，并通过特殊通道迁移到大脑，不经过血液。王伊龙说，临床常用的人造颅骨是钛合金的，只具备物理功能，但他们希望打造具备生物功能的人造颅骨。他们正在研发的人造骨瓣主体材料，是可以被特殊科研观测方式“看穿”的。这不是一般意义上的透明，而是其材料对声、光、电及人体弱磁具有通透性，能最大限度减少物理信号及生物信号穿过颅骨产生的衰减。

为此，团队计划将微型芯片和一些观测探头植入骨瓣结构中，搭建起一个微型脑功能监测平台，准确监测患者的脑温、脑压、脑氧、脑血流等信号。王伊龙介绍，“这是一片全新领域，研发正在推进。我们希望通过构建基于脑机智能交互系统的‘人-机-环境’共融交互系统理论，以脑小血管病患者、去骨瓣减压术患者、意识障碍/深昏迷患者、渐冻症患者等为主要对象，实现连续监测，优化解码及个体化神经调控。”

有那么一个时刻，科研人员的理想主义情怀被激发了，王伊龙畅想：“也许某一天，就像电影里演的一样，戴上头盔就可以协助大脑操控身体，而患者佩戴的只是一枚纽扣大小的芯片。”高密度贴片式柔性电极等设备有望打通脑机接口，帮助“渐冻人”重新发声；通过微创，甚至无创实现的多维神经调控干预方法，调节情绪、治疗失眠……

茫茫脑海，前路迢迢，王伊龙和他的团队目标却很明确——做有用的创新，开发患者用得上的技术。

“星”解读

市教委科研处 首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙带领团队，多年来深耕脑小血管领域，建立起全国第一家脑小血管病研究型病房，搭建起国内首个基于多个队列研究的脑小血管病数据云平台及单细胞测序、代谢组学等多组学、转化医学平台，形成脑小血管病诊疗研究的完整体系。

该团队率先制定了脑小血管病研究领域多个全国性专家共识、指南，指导规范国内脑小血管病研究设计及开展，主持牵头多项全国多中心临床试验。在脑血管病防治方面，该团队的研究领跑世界，研究成果将为缺血性卒中二级预防的个体化精准治疗策略提供突破性循证依据，并有望改写国际临床指南。

同时，该团队的系列研究引领脑科学领域“医工交叉”合作，促进科研成果转化，目前已获得多项发明专利，系列成果将进一步广泛应用于神经系统疾病的监测与治疗。

（原标题：脑海深潜）

来源：北京日报 实习记者 柴嵘

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